La tisane d’artemisia annua, une puissante polythérapie!

Les travaux présentés lors de ce congrès par les chercheurs de plusieurs pays du Nord et du Sud infirment la thèse que la tisane d’artemisia annua serait une monothérapie basée uniquement sur l’action de l’artemisinine contre le Plasmodium.

De fortes synergies ont été constatées avec d’autres substances présentes dans la tisane telles les flavonoïdes ou encore des ajouts tels que la curcumine, l’huile d’arachide ou les antibiotiques. Et cet effet multiplicateur est noté non seule-ment contre les protozoaires de la malaria ou d’autres maladies tropicales, mais également contre les bactéries, les virus et certains cancers.
Introduction et historique
Dans des articles antérieurs publiés dans la Revue Technique Luxembourgeoise (numéro 2 Avril-Juin 2008 et numéro 3 Juillet-Septembre 2008) l’origine et les propriétés de cette variété d’armoise ont été décrits.

C’est surtout son efficacité contre la malaria qui a attiré l’attention sur cette plante. Elle guérit plus de 90% des cas et ne donne guère lieu à des rechutes si elle est prise durant 7 jours. Il y avait donc intérêt à étudier de plus près les propriétés et les constituants de l’artemisia annua. Elle se révélait en contenir un ensemble fort complexe. L’une d’elles, l’artemisinine était absente des autres variétés d’armoise. Et de ce fait cette substance était unique en son genre, un endopero-xyde (l’eau oxygénée p.ex. est un peroxyde) qui attaque et tue le plasmodium de la malaria dans le sang humain. Mais les études faites dans les années 80 (notamment les travaux de Elford et Ro-berts en Angleterre), avaient révélé que l’efficacité de l’artemisinine était doublée ou triplée par d’autres substances présentes dans la tisane, notamment par les flavonoïdes.

On était donc loin d’une monothérapie due à la seule artemisinine, et on pouvait admettre que la tisane d’artemisia annua par la synergie de toutes les substances qu’elle contient était le médica-ment le plus efficace contre la malaria. Non seulement guérit-elle les malades mais elle interrompt également le cycle de retransmission vers le moustique par les gamétocytes sexués qui, avec le sang humain, entrent dans le moustique. En plus depuis 2 000 ans aucune résistance ne s’était développée contre les effets de la tisane chez les moustiques alors que pour les produits chimiques tels que chloroquine, amodiaquine, mefloquine la résistance était notoire. Par ailleurs, extraire l’artemisinine des plantes est un procédé fort coûteux et fort peu rentable. On a essayé sans succès pendant des années à la synthétiser industriellement.
Nouveaux résultats et état des connaissances

Un des problèmes majeurs est la biodisponibilité. L’artemisinine est quasi insoluble dans l’eau, donc difficile à être transférée dans le circuit sanguin. Nous avions confirmé en 2008 que l’artemisinine était bien présente dans l’infusion de la tisane, même faite avec de l’eau froide. Cette dissolution se fait dans doute par la formation d’un complexe avec les flavonoïdes ou autres composés pré-sents dans la tisane (voir fig.4). Des chercheurs chinois ont pu mettre en évidence de tels com-plexes doubles ou triples de l’artemisinine avec la L-cystéine et des surfactants La biodisponibilité de l’artemisinine contenue dans la tisane est plus de deux fois plus grande que celle des pilules ACT, c’est-à-dire à dose égale on trouve au moins le double d’artemisinine dans le plasma san-guin. Le complexe d’artemisinine extrait de la plante par infusion à l’eau chaude est fluorescent comme il fut découvert par des chercheurs luxembourgeois en 2008. Ceci devrait permettre la dosimétrie de l’artemisinine dans les remèdes.

L’effet de synergie potentialisante de l’artemisinine par les flavones a été décrit BC Elford dès 1987. L’effet inhibiteur de nombreux flavonoïdes sur la croissance des parasites de la malaria a été confirmé par des travaux plus récents dont ceux des chercheurs autour de Pedro Melillo. Le contenu relatif en artemisinine et flavonoïdes varie fortement en fonction des semences, du climat, de la géologie. Des échantillons en provenance de l’Afrique de l’Est contiennent générale-ment de très faibles concentrations en artemisinine mais de hautes concentrations en camphre. Cela pourrait expliquer le fait que de nombreuses études de terrain confirment l’efficacité à plus de 90% de la tisane d’artemisa annua. Le complexe soluble dans l’eau de la tisane amène probable-ment dans le plasma les flavonoïdes qui agissent contre le stress oxydatif causé par le plasmodium, stress qui peut conduire à l’anémie.

Les ACT par contre ne contiennent pas ces flavonoïdes naturels.

Les derniers résultats d’essais cliniques sur la tisane sont ceux présentés le 13 Mars 2009 au con-grès de Rome de l’ICEI : sur une cohorte de 151 patients on a pu obtenir des taux de guérison, sans recrudescence, de 97 %, équivalents pour le moins à ceux des ACT utilisés comme contrôle.

Nous sommes contents de constater que les tisanes cultivées par IfbV à Walferdange (Luxem-bourg), en France, au Katanga, et ne contenant que 0.2% d’artemisinine, ont donné d’excellents résultats de guérison dans une dizaine de pays africains. Ceci est un argument majeur pour con-vaincre les populations locales de semer l’Artemisia Annua dans leur jardin.
Des données plus surprenantes furent présentées par Dirk Rezelman, Université de Groningue, sur base de travaux réalisés en Chine et portant sur la synergie entre l’huile d’arachide et l’artemisi-nine. Ce mélange est trois fois plus actif que la substance pure chez des souris inoculées au Plas-modium berghei.

Tous les résultats à notre connaissance à ce jour montrent que la tisane garde son efficacité pendant des années, et que le contenu en artemisinine ne varie guère. L’analyse de la variation de la composition de la plante séchée mérite cependant des études plus poussées. Par contre, en ce qui concerne les médicaments, des études faites par une équipe de l’OMS montrent que l’artemi-sinine extraite de la plante et les ACT ont une stabilité très faible et préoccupante sous le climat tropical.

L’artemisinine qui est contenue dans la tisane ne se transforme pas en dihydroartemisinine (DHA) comme certains articles de vulgarisation le prétendent ou comme c’est de fait le cas pour le dérivé chimique artesunate. La DHA est caractérisée par une action rapide sur le plasmodium mais également par une grande instabilité. L’artemisinine par contre est éventuellement protégée d’un métabolisme rapide par d’autres constituants de la tisane qui forment un complexe avec elle. Elle garderait donc son action antipaludique plus longtemps.

Les données collectées par SR Meshnick montrent que l’artemisinine a un temps de demi-vie de 1.9 à 2,6 heures dans le plasma alors que ce temps de demi-vie n’est que de 45 minutes pour la di-hydroartemisinine. L’artemisinine et ses dérivés sont des endoperoxydes assez agressifs qui provoquent une réaction de défense et de rejet de l’organisme par les enzymes cytochrome P450 qui métabolisent l’artemisinine et ses dérivés. Ceci explique que leur biodisponibilité mesurée par concentration dans le plasma sanguin soit réduite d’un facteur 5-7 au cinquième jour lors d’un traitement prolongé de ce type. Une étude portant sur les interactions entre différentes doses d’artemisinine, d’artesunate et de dihydroartemisinine arrive à la conclusion que l’artemisinine freine l’élimination trop rapide de la dihydroartemisinine et qu’il y aurait intérêt à ajouter de l’artemisinine aux pilules ACT basées sur l’artesunate.

Dans ce contexte les doses généralement recommandées dans la littérature de 500 mg par jour paraissent trop élevées. Les travaux réalisés en Thaïlande par une équipe d’Oxford montrent qu’il est vain d’excéder une dose 2 mg/kg de poids corporel, soit 120 mg par jour pour une person-ne de soixante kg. Lors d’un autre travail réalisé en Thaïlande (voir réf.W Ittarat) on a déterminé que des concentrations de 1 ng/ml d’artesunate conduisaient à un effet inhibitoire IC-50 sur les parasites. Une équipe néerlandaise estime que les concentrations d’artemisinine requises dans le plasma sont efficaces à partir de valeurs de 3-30 ng/ml dans le plasma. Une étude chinoise récente parle de 0,80 ng/ml.

En 1994 l’Université d’Uppsala a trouvé que des concentrations de 10 ng/ml conduisaient à une bonne efficacité contre le plasmodium dans des essais in vitro. Pedro Melillo à l’UCL a trouvé lors d’essais in vitro qu’une bonne inhibition pouvait être atteinte avec 1 ng/ml. S Krishnav cite toute une série de valeurs IC50 pour les dérivés de l’artemisinine qui toutes se situent autour de 3 ng/ml.
L’Hôpital Bichat Claude Bernard a fait un relevé de travaux ayant déterminé les valeurs IC50 pour la dihydroartemisinine en différents pays d’Afrique. On a trouvé les valeurs suivantes : 0,30 ng/ml au Cameroun, 0,40 ng/ml au Sénégal et 0,29 au Congo. Une thèse de doctorat de l’Univer-sité d’Addis Ababa montre que l’extrait de plantes artemisia annua d’Ethiopie qui ne contiennent que 0, 014 % d’artemisinine possède quand même des propriétés antipaludiques. Une équipe suisse a déterminé que des suppositoires contenant 50 mg d’artesunate conduisaient à des concen-trations de 90ng/ml dans le plasma et que des doses supplémentaires administrées plus tard n’aug-mentaient guère la concentration sanguine en artesunate.

L’OMS (WHO/MAL/98.1086) recommande des doses de 20mg/kg (soit 1200 mg) pour le premier jour et 10 mg/kg pour les jours suivants. Cette dose serait donc excessive comme l’estiment des cher-cheurs anglais et suédois. Elle est contraire à une approche hormétique de la médecine ; elle est contraire au principe de Paracelse qui veut que tout surdosage conduit à des effets se-condaires, des actions de rejet et des accoutumances.

Et comme la quantité d’artemisinine extraite de la plante fait globalement défaut il est compréhen-sible que 10 ans après l’introduction des ACT ces remèdes ne soient disponibles que pour 3% de la population africaine, selon le « Malaria Report » de l’OMS de 2008.
Tous les résultats de la littérature et de terrain montrent également qu’il faut prolonger le traite-ment pendant 7 jours. Une étude faite en 2003 en Thaïlande où les patients recevaient une dose totale de 600 mg limitée à 3 jours 32 malades sur une cohorte de 102 ont souffert d’une rechute. Les données présentées par A Benakis à Mexico City en 2004 parlent d’une résurgence de 56.7 % pour les traitements de 3 jours et de seulement 5.6% pour les traitements de 7 jours.

Certains essais de fabrication de médicaments appelés « artemisia combined therapy (ACT) » furent un échec. La combinaison avec la chloroquine a dû être abandonnée dès les premiers essais. Dans une population où la résistance à la chloroquine est prévalente la recrudescence est fréquente parce qu’après trois jours la chloroquine ne peut pas prendre efficacement le relais. Il en est de même pour d’autres molécules ajoutées aux ACT et où la résistance est déjà connue.

Certains vont jusqu’à dire que l’effet thérapeutique prédominant et presque exclusif chez les ACT est dû aux dérivés de l’artemisinine. Plusieurs de ces molécules ont également un effet inhibiteur ou antagonistique avec l’artemisinine, sans doute parce qu’elles interfèrent avec le fer présent sous différentes formes dans le sang. La réaction entre le fer et l’endoperoxyde est essentielle dans l’action de l’artemisinine. Les radicaux OH générés par cette réaction de Fenton « brûlent » le plasmodium. Des phénomènes de résistance croisée entre artemisinine, chloroquine, mefloquine et halofantrine ont été étudiés par LK Basco à l’Hôpital Bichat-Claude Bernard de Paris. Aussi n’est-il pas surprenant de voir un nombre croissant de publications scientifiques qui parlent de résistance aux ACT, surtout à la frontière entre la Birmanie et la Thaïlande. Citons également une étude concernant les problèmes liés à la combinaison artesunate-amodiaquine dans le village de M’lomp au Sénégal, pays dans lequel notre équipe est présente. Une étude récente montre que d’augmenter la dose de méfloquine ne réduit pas les échecs thérapeutiques des ACT constatés au Cambodge. La situation devient alarmante parce que l’artemisia annua pendant 2000 ans a interrompu la réinfection des moustiques par les gametocytes.

L’OMS d’ailleurs met en garde elle-même (WHO/MAL/98/1086) « contre le recours d’associations ACT lorsque le patient ne tolère pas la mefloquine, par exemple. On peut dans ce cas utiliser la monothérapie avec l’artemisinine ou de ses dérivés dans le cadre de schémas thérapeutiques de 7 jours en faisant tous les efforts nécessaires pour assurer l’observance ».

La position de l’OMS n’est pas monolithique. Elle recommande la monothérapie aux suppositoires d’artesunate ou par injections intraveineuses d’artemether en cas de malaria cérébrale sévère. Cette monothérapie est beaucoup plus efficace que la quinine. Le IC50 de l’artemisinine est de 1 ng/ml contre 150 ng/ml pour la quinine.
On a remarqué également des effets diurétiques notables chez les patients traités contre le paludisme. Ceci se dénote par des fortes excrétions de nitrates et nitrites dans l’urine et pourrait avoir des effets sur les problèmes rénaux et respiratoires liés à la malaria sévère mais demande confirmation. Elle a un effet sur la dilatation de l’aorte chez le rat.

La tisane artemisia annua freine l’angiogenèse, la prolifération des cellules cancéreuses. Elle est utilisée en dermatologie contre l’acné et la rosacée. Ses effets anti-inflammatoires sont nota-bles, notamment contre les douleurs arthritiques. On a remarqué également que la consommation de la tisane conduisait à une réduction de l’inflammation des gencives. L’hypothèse avancée est que l’artemisinine est excrétée en fortes concentrations dans la salive et pourrait agir par ce biais.

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